Varón de 14 años de edad quien consulta a los 9 años por un cuadro de colangitis aguda.

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad de Caroli es una patología poco frecuente de la vía biliar que afecta en forma congénita la formación de la placa ductal produciendo la dilatación sacular de los conductos biliares intrahepáticos

CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de un paciente varón de 14 años de edad quien consulta a los 9 años por un cuadro de colangitis aguda. En los estudios por imágenes se observan múltiples dilataciones saculares de la vía biliar intrahepática con litiasis en su interior confirmando el diagnóstico de Enfermedad de Caroli difusa. Se descartó asociación con enfermedad poliquística renal.
Durante los últimos 5 años repitió 2 nuevos episodios de colangitis que resuelven con tratamiento endoscópico (CPRE) y médico (antibióticos).
Actualmente asintomático y en tratamiento con ácido ursodesoxicólico. Se considera la posibilidad de transplante hepático como conducta definitiva a futuro.

DISCUSIÓN

La Enfermedad de Caroli se define como una malformación congénita hepatobiliar caracterizada por una dilatación no obstructiva de los conductos biliares intrahepáticos que puede afectar parte o la totalidad del parénquima hepático.
Se denomina enfermedad de Caroli a la forma pura o simple mientras
que en el síndrome de Caroli se presenta asociado a fibrosis hepática congénita. El compromiso hepático puede ser difuso, segmentario o lobar (20%). En este último caso suele afectar predominantemente el lóbulo izquierdo.
En 1958 Jackes Caroli definió por primera vez esta entidad. Años más tarde (1977) Todani clasificó a las dilataciones quísticas de la vía biliar del adulto y encuadró esta enfermedad dentro del tipo V.

Clasificación de Todani

Hasta 1984 se habían reportado 162 casos de enfermedad de Caroli y ya en la actualidad existen más de 200. La mayoría de los reportes provienen de Inglaterra, Francia, EEUU y Japón. La incidencia estimada es de 1 por cada 1.000.000 de habitantes, siendo mayor para el síndrome que para la enfermedad.  No existen diferencias entre los sexos. Puede presentarse a cualquier edad aunque es más frecuente en la adolescencia y en el adulo joven, con una edad promedio al momento del diagnóstico de 25 años. De todos modos los pediatras deben tener en cuenta que la enfermedad puede manifestarse durante el periodo neonatal y la niñez y siempre se debe plantear como diagnóstico diferencial dentro de las lesiones quísticas hepáticas.  Más aún, existen algunos pocos casos reportados de detección durante el periodo pre-natal mediante la utilización de la ecografía.

PATOLOGENIA

La causa es desconocida. Al originarse en una malformación congénita existe una importante influencia genética predisponente. Por un lado se describe una asociación con la enfermedad renal poliquística en su forma autosómica recesiva, relacionada a la mutación del gen 6p21. Además existen reportes en la literatura de casos familiares entre hermanos En un estudio se analizaron citogenéticamente biopsias hepáticas de pacientes con Enfermedad de Caroli pura y se detectó un disbalance entre los cromosomas 3 y 8 determinando que la pérdida distal de 3p y el aumento de 8q tendrían importancia patogénica.
En 1992 Desmet postula como causantes de la enfermedad a los defectos de la remodelación de la placa ductal (teoría de la placa ductal).
El hígado humano se forma a partir de dos primordios que se originan hacia la 3° semana de gestación: el divertículo hepático (que es una proliferación de células endodérmicas en la unión céfalo-ventral del saco vitelino con el intestino anterior); y el septum transverso (que es una proliferación de células mesenquimáticas con un plexo capilar formado por las ramas de las 2 venas vitelinas). El divertículo hepático se divide en una porción caudal de la que se originan la vesícula biliar, el conducto cístico y el colédoco; y una porción cefálica o hepática de la que se originan los cordones de hepatoblastos proliferantes y los conductos biliares intrahepáticos. Éstos últimos se desarrollan a partir de los hepatocitos primarios que se disponen alrededor de las ramas de la vena porta, los cuales sufren una diferenciación a células epiteliales cuboides (tipo biliar) formando una capa simple que luego es duplicada formando de ésta manera una especie de hendidura circular que reviste hacia ambos lados a las ramas de la vena porta. Éste cilindro de doble pared con una luz similar a una hendidura es la placa ductal y puede ser detectada a partir de la 8° semana de gestación.
Hacia la semana 12° se produce normalmente un proceso de “remodelación” mediante la reabsorción de la capa simple remanente que es eliminada por apoptosis.
Posteriormente la capa duplicada se dilata y forma canales tubulares que son incorporados dentro del mesénquima portal y luego sometidos a un proceso de ramificación para formar el árbol biliar.
Estos procesos de remodelación / reabsorción y ramificación para formar el árbol biliar pueden ser obstaculizados o dañados resultando en la persistencia de estructuras biliares embrionarias.
Como habíamos mencionado al principio, en la Enfermedad de Caroli se propone como mecanismo patogénico un defecto en la remodelación / reabsorción de la doble capa de hepatocitos primarios. Sin embargo, los factores que regulan y controlan esta remodelación de la placa ductal están todavía bajo investigación.

CUADRO CLÍNICO

El curso clínico de esta enfermedad puede ser asintomático durante los primeros 5 a 20 años de vida. La primera manifestación clínica suele ser alguna  complicación como colangitis, formación de abscesos hepáticos, litiasis biliar, colecistitis o pancreatitis. En ocasiones, el cuadro que predomina es el de una sepsis a bacilos Gram (-) desencadenado por cualquiera de las complicaciones anteriores.
La evolución espontánea es dominada por la infección biliar recurrente (colangitis a repetición) debido a la ectasia biliar permanente. Esto deteriora progresivamente el curso de la enfermedad.
En etapas avanzadas pueden presentarse con hepatomegalia y esplenomegalia.
Los pacientes con fibrosis hepática congénita pueden desarrollar cirrosis y las complicaciones de la hipertensión portal.  De igual forma, la hipertensión biliar persistente con infecciones a repetición puede evolucionar a cirrosis biliar secundaria.
Además esta enfermedad es considerada precancerígena. Se asocia a una elevada prevalencia de colangiocarcionoma (7% a 14%).

DIAGNÓSTICO

Los estudios por imágenes adquieren un papel central en el diagnóstico de esta enfermedad. La ecografía bidimensional y doppler, la tomografía, la colangio-RMI, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), la colangiografía trans-parietohepática (CPTH) y la cirugía son los métodos más utilizados.
El diagnóstico se basa en la visualización de los quistes, pero fundamentalmente en demostrar la comunicación o la continuidad de los mismos entre sí y con el árbol biliar. Una imagen característica aunque no patognomónica es el denominado “signo del punto central” que representa la protrusión intraluminal del paquete fibrovascular formado por las pequeñas ramas de la vena porta y la arteria hepática. Por otro lado, la presencia de litiasis intra y extrahepática es una constante al momento del diagnóstico.
La ecografía es útil para la evaluación inicial con una elevada sensibilidad aunque por sí sola no es diagnóstica. La ecografía con doppler puede distinguir la vasculatura en el paquete fibrovascular (signo del punto) lo cual es particularmente útil para el monitoreo del flujo que permite realizar el seguimiento de progresión en la fibrosis hepática congénita.
De manera similar, la tomografía computada es efectiva para visualizar litiasis y la vasculatura del punto central, aunque también por sí sola no es suficiente para demostrar la comunicación entre los quistes y el árbol biliar.
La CPRE o la CTPH son los métodos más efectivos para demostrar esa comunicación entre los quistes y la vía biliar, con una precisión diagnóstica cercana al 100%. Además permiten realizar maniobras terapéuticas para drenar la vía biliar aunque son invasivos y no están exentos de complicaciones (pancreatitis, colangitis). Un método no-invasivo que logra imágenes del árbol biliar equiparables a los métodos antes mencionado es la colangio-RMI, la cual puede adicionar información de las estructuras extrahepáticas, siendo de mucha utilidad en aquellos casos de asociación con enfermedad poliquística renal.
Conceptualmente podríamos decir que la colangio-RMI debería ser utilizada como método preliminar ante la sospecha de enfermedad de Caroli detectada en una ecografía o tomografía, y que la CPRE debería ser el procedimiento de elección en caso de que se requiera una intervención terapéutica.

TRATAMIENTO

En cuanto al tratamiento médico sólo el ácido ursodesoxicólico ha demostrado ser efectivo para prevenir la formación de litiasis. El empleo de antibióticos es primordial durante los episodios de infección (colangitis).
Los procedimientos de drenaje de la vía biliar son importantes. El drenaje biliar externo percutáneo es útil para drenar los abscesos hepáticos y descomprimir la vía biliar en casos de colangitis severa, aunque no permite remover los cálculos y se asocia a complicaciones a largo plazo. La CPRE con las posibilidades de esfinterotomía, remoción de los cálculos y colocación de catéteres de drenaje ha demostrado ser de gran utilidad en el manejo de las complicaciones infecciosas agudas permitiendo mantener drenada la vía biliar a largo plazo. La endoprótesis reduce la ectasia y la incidencia de colangitis mejorando la condición del paciente, constituyendo un método seguro y efectivo en aquellos pacientes con enfermedad avanzada que están en lista de espera para transplante hepático. Sin embargo, tanto el drenaje radiológico, endoscópico, como el quirúrgico son tratamientos paliativos que pueden permitir la mejoría de los pacientes temporalmente en mayor o menor plazo, pero que terminan resultando ineficientes en relación a la progresión de la enfermedad. La repetición de estos métodos paliativos debería ser evitada debido a que prolonga el periodo sintomático y el riesgo de transformación maligna.
El tratamiento quirúrgico depende de la localización de las anormalidades biliares. Por lo tanto, las imágenes son esenciales para planear la mejor estrategia quirúrgica: “enterostomía”, “resección hepática lobar” (hemi-hepatectomía),  “transplante hepático”.
Las formas localizadas, lobares derecha o izquierda, son curables mediante la cirugía. El mejor método en estos casos es la hemi-hepatectomía. En estos pacientes el alivio sintomático posterior a la cirugía suele ser completo y permanente.
La colédoco-yeyuno anastomosis o hepático-yeyuno anastomosis con Y de Roux  (con extirpación de áreas estenóticas y extracción de cálculos) puede ser una opción quirúrgica efectiva en los pacientes con compromiso difuso de la enfermedad, sin fibrosis asociada.
En aquellos casos de compromiso difuso o de asociación con fibrosis hepática congénita complicados con colangitis o cirrosis o ambas, el manejo suele ser muy dificultoso. La cirugía de urgencia en estos pacientes con colangitis aguda y deterioro de la función hepática está asociado a una alta morbilidad (44% a 80%) y mortalidad (20% a 40%). Los métodos de tratamiento paliativo conservadores pueden ser una estrategia efectiva durante un período de tiempo, como fue mencionado anteriormente. Sin embargo, la única y última opción de tratamiento curativo posible es el transplante hepático.
El mejor momento para poder realizar el transplante es el período asintomático, con el paciente en buen estado general y sin infección concomitante ya que la sobrevida posterior al transplante en pacientes con fibrosis hepática congénita (síndrome de Caroli) y en aquellos pacientes que cursan una colangitis aguda ha demostrado ser menor. El rol del transplante hepático en los casos de colangiocarcinoma asociado a enfermedad de Caroli o no sigue siendo controversial. Debido al alto porcentaje de recurrencia muchos centros han abandonado la indicación de transplante hepático ante la presencia de esta complicación neoplásica.
En los casos de enfermedad renal asociada debería plantearse el doble transplante hepático y renal.

BIBLIOGRAFIA

1. Ozlem Yonem, Yusuf Bayraktar. “Clinical characteristics of Caroli’s disease”. World J Gastroenterol 2007 April 7,1930-1933
2. Ozlem Yonem, Yusuf Bayraktar. “Clinical characteristics of Caroli’s syndrome”. World J Gastroenterol 2007 April 7,1934-1937 
3. Madjov R, Chervenkov P, Madjova V, Balev B.” Caroli’s disease. Report of 5 cases and review of literature”. Hepatogastroenterology 2005; 52: 606-609 
4. Konstantinos N Lazaridis, Mario Strazzabosco, Nicholas F Larusso. “The Colangiopathies: Disorders of Biliary Epithelia”. Gastroenterology 2004; 127:1565-1577.
5. Ken-Lian Wu, Chi-Sin Changchien, Chung-Mou Kuo, Seng-Kee Chuah, Yi-Chun Chiu and Chung-Huang Kuo.. “Caroli’s disease: report of two siblings”. European Journal of Gastroenterology and Hepatology – 2002, 14:1397-1399).
6. “Prenatal diagnosis of Caroli’s Disease”. Letters to the Editor. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19:525-530
7. Parada LA, Hallen M, Hagerstrand I, Tranberg KG, Johansson B. “Clonal chromosomal abnormalities in congenital bile duct dilatation (Caroli’s disease)”. Gut 1999; 45: 780-782.
8. Sunny Zaheed Hussain, David A Bloom, Vasundhara Tolia. “Caroli’s Disease diagnosed in a child by MRCP”. Journal of Clinical Imaging 2000; 24:289-291.
9. F Senyüz, E Yesildag, S Kuruoglu, Yeker & H Emir. “Caroli’s disease in children, Is it commonly misdiagnosed?”. Acta Pediátrica 2005; 94:117-120. 
10. S Totkas, P Hohenberger. Cholangiocellular carcinoma associated with segmental Caroli’s Disease. Case Report
11. Tomonori Shimonishi, Motoko Sasaki, Yasuni Nakanuma. “Precancerous lesions of intrahepatic cholangiocarcinoma”. Journal of Hepatobiliary Pancreatic Surgery 2000; 7:542-550. 
12. Desmet VJ. “Pathogenesis of ductal plate malformation”. Journal  Gastroenterol Hepatol 2004; 19: S356-S360.
13. Yilmaz S, Kirimlioglu H, Kirimlioglu V, Isik B, Coban S, Yildirim B, Ara C, Sogutlu G, Yilmaz M. Partial hepatectomy is curative for the localized type of Caroli’s disease: a case report and review of the literature. Surgeon 2006; 4: 101-105
14. Bockhorn M, Malago M, Lang H, Nadalin S, Paul A, Saner F, Frilling A, Broelsch CE. The role of surgery in Caroli’s disease. J Am Coll Surg 2006; 202: 928-932
15. Habib S, Shakil O, Couto OF, Demetris AJ, Fung JJ, Marcos A, Chopra K. Caroli’s disease and orthotopic liver transplantation. Liver Transpl 2006; 12: 416-421