Varón de 28 años con antecedentes de múltiples transfusiones sanguíneas, con edemas, orina espumosa y alteración de la función renal.
INTRODUCCIÓN
Se han descrito al menos 36 manifestaciones extrahepáticas distintas asociadas a infección por virus de la hepatitis C (VHC), y la mayoría respondería a mecanismos de tipo autoinmune. Alrededor del 40% de los pacientes con hepatitis crónica C tienen crioglobulinas en sangre positivas aunque sólo una minoría presenta síntomas o signos clínicos asociados a crioglobulinemia.
CASO CLÍNICO
Un paciente de 28 años, de sexo masculino, con antecedente de múltiples transfusiones en 1998 por politraumatismo, consultó por cuadro de 15 días de evolución caracterizado por edemas en miembros inferiores y orina “espumosa”. Se le solicitó laboratorio general presentando alteración de la función renal (creatininemia 2.5 gr/dl) y orina con proteinuria (4.5 grs/24 horas). En el sedimento urinario presentaba campo cubierto con hematíes dismórficos, algunos cilindros proteicos y aislados leucocitos. Se solicitaron marcadores inmunológicos que fueron negativos.
Por persistir con síntomas y presentar agravamiento de la función renal se decidió la realización de una biopsia renal. La microscopía óptica evidenció una glomerulonefritris membranoproliferativo y la inmunofluorescencia demostró el depósito de Ig M. Se recibió el resultado de la serología viral: HBsAg negativo, Elisa para HIV negativo, Elisa para VHC positivo. Se solicitó genotipo (2a) y carga viral (2.126.560 copias/ml). Las crioglobulinas circulantes también fueron positivas, tipo Ig M/kappa. Debido a transaminasas persistentemente normales no se realizó biopsia hepática.
Con estos resultados se llegó al diagnóstico definitivo de glomerulonefritis membranoproliferativa asociada a la presencia de crioglobulinas Ig M/kappa y VHC.
DISCUSIÓN
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a más de 170 millones de personas en todo el mundo (3% de la población). Se transmite por vía parenteral y, más raramente, por vía sexual y en forma vertical de madre a hijo durante el embarazo.
En la mayoría de los pacientes el compromiso es casi exclusivamente hepático, con evolución crónica, desde formas asintomáticas con mínimo daño hepático hasta cirrosis con riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma. Sin embargo, también es frecuente la presencia de manifestaciones extrahepáticas.
Se han postulado numerosas hipótesis, aunque controvertidas, sobre la patogenia de estos cuadros extrahepáticos. El VHC tiene tropismo por otras células, a parte de los hepatocitos, como son los linfocitos, y sería la infección de estas células la responsable de las enfermedades autoinmunes asociadas. Sin embargo, dos características inmunológicas de la infección por VHC tendrían un rol protagónico en el desarrollo de estas enfermedades no hepáticas. En primer lugar, la capacidad del virus de evadir la eliminación por parte del sistema inmune permitiría la cronificación de la infección con acumulación de complejos inmunes circulantes y fenómenos de autoinmunidad. En segundo lugar, el virus estimula la producción monoclonal de factor reumatoideo el cual se asocia a crioglobulinemia tipo II. Aunque esta vasculitis es relativamente infrecuente, es la principal manifestación extrahepática asociada a la infección por VHC con una importante morbimortalidad.
Aunque son muchos los autoanticuerpos presentes en pacientes con hepatitis C, su verdadero significado o importancia aun permanecen desconocidos.
Se han descripto al menos 36 manifestaciones extrahepáticas distintas asociadas a la infección por VHC aunque no se conoce la verdadera prevalencia de cada una de ellas ya que los estudios reportados han incluido pocos pacientes seleccionados con criterios muy variables de acuerdo al centro de estudio.
En 1966, Melzer y colaboradores describieron por primera vez la asociación entre la crioglobulinemia mixta y una tríada o síndrome de Melzer-Franklin que consistía en púrpura palpable, artralgias y debilidad muscular, pudiendo asociarse, en algunos pacientes, a glomerulonefritis, adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia. Esta criglobulinemia era “mixta”, y estaba compuesta por Ig G y Ig M factor reumatoideo. Sin embargo, con los estudios posteriores, se comprobó que sólo una minoría de los pacientes presentaba la tríada clásica y la principal característica de la enfermedad eran las manifestaciones heterogéneas de una vasculitis sistémica siendo la púrpura palpable la manifestación clínica más prevalente.
La CRIOGLOBULINEMIA es la presencia en sangre de inmunoglobulinas (Ig) que precipitan a < 37º C. En base al tipo de inmunoglobulina, las crioglobulinas se clasifican en: tipo I (Ig monoclonal) y tipo II y III que son mixtas (tipo II: Ig G policlonal + Ig M monoclonal con actividad de FR; tipo III: Ig G policlonal + Ig M policlonal con actividad de factor reumatoide).
Existe una alta prevalencia de crioglobulinemia mixta en pacientes con hepatitis C (35-90%) y esta prevalencia aumenta a mayor duración de la infección viral. Pero, a pesar de esto, sólo una minoría de los pacientes presenta manifestaciones extrahepáticas asociadas a esta crioglobulinemia mixta. Se estima que un 10-15% de los pacientes infectados con crioglobulinas positivas tienen síntomas. Además, se ha demostrado que la presencia de crioglobulinas en sangre se asociaría a mayor grado de esteatosis y de fibrosis en la biopsia hepática.
Las crioglobulinemias tipo II y III constituyen las crioglobulinemias mixtas generalmente asociadas a infecciones crónicas o neoplasias. Pero en los casos donde no se encuentra una causa, se habla de crioglobulinema mixta esencial. Con el paso del tiempo y los avances tecnológicos, se ha visto que muchos de estos cuadros sin etiología evidente se asociaban a hepatitis C (70-100%). Es así, que en la actualidad, la crioglobulinemia tipo II asociada al VHC es la crioglobulinemia más frecuente en la práctica clínica (más del 80% de los casos). Además de la tríada clásica puede haber compromiso renal (glomerulonefritis membranoproliferativa), compromiso hepático, neuropático (polineuropatía periférica sensitiva y/o motora), pulmonar, esplenomegalia, adenopatías, úlceras en los miembros, síndrome de Sjögren y fenómeno de Raynaud. También se han descripto casos de linfoma no-Hodgkin tipo B.
En su patogenia interviene el depósito de inmunocomplejos que producen una vasculitis de tipo leucocitoclástica de pequeños vasos con compromiso multiorgánico: riñón (31%), piel, SNP (36%), glándulas salivales (36%), fenómeno de Raynaud (34%), hígado (70%), linfoma no-Hodgkin tipo B (7.5%).
Sin embargo, no debemos olvidarnos que el compromiso renal asociado al VHC puede no estar relacionado con la crioglobulinemia mixta. Puede presentarse como una GNMP sin crioglobulinas o simplemente con hematuria y/o proteinuria (de rango nefrótico o no nefrótico).
El tratamiento óptimo y de primera línea de la crioglobulinemia mixta sintomática consiste en el tratamiento del VHC, y la evolución dependerá de la respuesta virológica sostenida.
Pero no siempre puede indicarse el tratamiento antiviral, ya sea por severidad de la vasculitis o la presencia de contraindicaciones para el mismo (edad avanzada, enfermedad hepática avanzada).
Inclusive, el tratamiento no está indicado en las formas asintomáticas o con transaminasas normales.
Los pacientes con transaminasas elevadas y/o con crioglobulinemia sintomática tienen indicación de tratamiento con el esquema tradicional de interferón pegilado más ribavirina. Con este tratamiento se han visto respuestas clínicas completas pero las series publicadas son pocas y con un escaso número de pacientes.
En aquellos pacientes que no pueden recibir tratamiento antiviral, tienen alguna contraindicación para el mismo o intolerancia se puede intentar plamaféresis, corticoides con o sin ciclofosfamida o rituximab.
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