Hematemesis como forma de presentación de Linfoma Gástrico Primario.

INTRODUCCIÓN

El linfoma gástrico primario es un tumor poco frecuente. Se ha demostrado una fuerte asociación con la infección crónica por Helicobacter pylori (HP). Los tratamientos son muy variados y la elección del mismo depende de la presencia de Helicobacter pylori, t (11; 18), estadio y presencia de focos de alto grado.

CASO CLINICO

Una mujer de 23 años consulta al Servicio de Urgencias del Hospital Centenario de Rosario por una hematemesis y 2 deposiciones melénicas acompañados de cuadro sincopal. Ingresa hipotensa presentando buena respuesta a la expansión con cristaloides. En el laboratorio de ingreso se constata hematocrito 16% y VES 40 mm/1º hora. Se decide la realización de una videoendoscopía digestiva alta que evidencia restos hemáticos en cavidad gástrica y lesión ulcerada, de bordes elevados, con vaso visible, de 2 cm de diámetro, en cara anterior de cuerpo alto (Foto 1). Se inyecta adrenalina al 1:10000. Se comienza tratamiento con pantoprazol 40 mg/día EV y a las 48 horas se rota a lansoprazol 30 mg/día VO. Se transfunden 3 unidades de glóbulos rojos. Luego de permanecer estable hemodinámicamente se da el alta hospitalaria al 5º día de internación continuando tratamiento con lansoprazol e hierro IM. No presenta nuevo sangrado digestivo y se repite la endoscopía alta a los 12 días del evento evidenciándose en cara anterior de cuerpo alto, lesión sobreelevada, lobulada, con pliegues ligeramente indurados, de 3-4 cm, que se biopsia (Foto 2). La histología reveló marcada alteración arquitectural, con atrofia mucosa focal y reemplazo por una densa proliferación monomorfa y difusa de linfocitos, en algunos sectores con formación de acúmulos linfoides con atricción celular y compromiso transmural, bajo grado de atipía nuclear, linfocitos intraepiteliales, H. pylori negativo (Foto 3). Se realizó inmunomarcación: Ag común leucocitario (+); CD 20 (+); CD 3, CD 10, CD 5, BCL-6, BCL-2, citoqueratina negativos; Ki 67 (+) 20%. Así se confirma el diagnóstico de un linfoma B, de bajo grado, tipo MALT. Se realiza TAC de cuello y tórax que son normales, y en la TAC de abdomen se observa alteración vegetante endoluminal en la pared anterior gástrica, en la transición entre techo y cuerpo, sin alteración de la grasa adyacente ni adenomegalias (Foto 4). La biopsia de médula ósea fue normal. Se solicita serología para H. pylori por IFI que fue negativa. Posterior a la estadificación realizó tratamiento con amoxicilina-claritromicina durante 14 días sin respuesta. Se indicó rituximab 375 mg/m2/semana hasta completar 4 ciclos presentando buena evolución.

DISCUSIÓN

El linfoma gástrico primario representa menos del 5% de todos los tumores del estómago. Pertenece al grupo de linfomas no-Hodgkin (LNH) y es la localización más frecuente a nivel extraganglionar (4-20%). Si se consideran todos los LNH gastrointestinales, la mitad se localizan a nivel gástrico.
Según datos estadísticos de Estados Unidos actualizados al año 2003, se diagnostican 3000 nuevos casos por año.
La edad promedio de presentación es 60 años, aunque en pacientes con VIH suele diagnosticarse a edades más tempranas. Presenta igual prevalencia entre ambos sexos.
La infección por Helicobacter pylori constituye el principal factor de riesgo para su desarrollo. Alrededor de 73-90% de los linfomas son Helicobacter pylori positivos y se ha demostrado que 80% de los tumores MALT de bajo grado curan con la erradicación de esta bacteria. Desde el año 1991, cuando Wotherspoon describió por primera vez la asociación entre la infección por Helicobacter pylori y el linfoma gástrico primario a células tipo B, se han publicado numerosos artículos reafirmando el rol de esta bacteria en su patogénesis. La mucosa gástrica normal carece de tejido linfoide. La infección crónica por Helicobacter pylori favorecería la activación de linfocitos T estimulando la proliferación de linfocitos B mediante la secreción de interleuquina 2. Así se desarrollaría el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT: mucosa associated lymphoid tissue). A partir de la proliferación oligoclonal de células linfoides surgirían células monoclonales que posteriormente originarían las células linfomatosas.
Se han detectado numerosas alteraciones genéticas (trisomía 3 en 60% de los tumores, mutación del p53 y deleción p16) pero existen 3 traslocaciones que son específicas de los linfomas MALT: t(11;18) (q21; q21) en 24%; t(1;14) (q22;q32) en 4%; y t(14;18) (q32;q21) cuya prevalencia se desconoce.
La traslocación t(11;18) (q21; q21), entre el gen API2 del cromosoma 11 y el gen MALT1 del cromosoma 18, genera un gen que codifica una proteína oncogénica con capacidad activadora del NFκB, el cual es un factor activador de genes que promueven la supervivencia de las células. Esta traslocación es más frecuente en tumores asociados a infecciones por Helicobacter pylori de la cepa CagA. Además suelen ser linfomas que se presentan en estadios más avanzados y con menor respuesta al tratamiento de erradicación.
La clasificación REAL para LNH (1994) incluye a los linfomas MALT dentro los linfomas de tipo B, variante extranodal de la zona marginal. La inmunomarcación presenta un patrón típico: CD 20 (+), CD 21 (+), CD 10 (-), CD 5 (-), Ig M (+) e Ig D (-).
Histológicamente se dividen en tumores de bajo grado o indolentes (40%) y de alto grado o agresivos (60%). Los linfomas de bajo grado se subclasifican en MALT de bajo grado, linfoma de células del manto, leucemia linfática crónica y linfoma folicular. Se caracterizan por la presencia de un intenso infiltrado monomorfo de linfocitos pequeños o medianos (centrocitos-like, monocitoides) y linfocitos intraepiteliales (LIEs) con destrucción glandular. En cambio, el único linfoma de alto grado es el linfoma difuso de células B grandes o linfoma MALT de alto grado. Estos presentan un infiltrado intenso de células grandes (linfoblastos) con núcleo vesiculoso y uno o más nucléolos. El linfoma MALT de bajo grado y el de alto grado constituyen más del 90% de todos los linfomas gástricos primarios.
El 90-95% de los linfomas MALT de bajo grado se asocian a Helicobacter pylori. La t(11;18) se detecta en 40% de los casos. Suelen diagnosticarse en pacientes más jóvenes, siendo tumores pequeños, en estadios más tempranos, con Ki67 bajo. La sobrevida es de 80-90%. En cambio, el linfoma difuso de células B grandes se asocia a Helicobacter pylori en sólo un 35% de los casos y habitualmente cuando coexiste con componente MALT de bajo grado. Son pacientes de mayor edad. Los tumores suelen medir más de >5 cm siendo frecuentes las adenopatías (75%). Habitualmente se presentan en estadios más avanzados y se asocian a menor sobrevida (74% a 5 años).
La forma de presentación es muy variable. El síntoma más común, según las distintas series, es el dolor o disconfort epigástrico (68%). Los pacientes, a veces, consultan por náuseas, vómitos, anorexia e incluso, diarrea. En un 10% pueden ser asintomáticos. Sólo en un 20-30% de los casos se manifiesta con una hemorragia digestiva alta siendo otras complicaciones (obstrucción gástrica, perforación) poco frecuentes. Se han reportado síntomas B hasta en un 12% de los pacientes. Es habitual el retraso en el diagnóstico, con presencia de síntomas durante un promedio de 3 meses previo a la consulta o al inicio de estudios. En un tercio de los casos la enfermedad se diagnostica ya en estadios avanzados III y IV.
La endoscopía digestiva alta es fundamental para el diagnóstico. La forma de presentación más común es la de un tumor ulcerado, aunque otros patrones posibles son el infiltrativo y el polipoide-nodular. El 45% se localizan en antro y el 31% en cuerpo. Se deben tomar múltiples biopsias de la lesión visible (en número de 8-12), de áreas normales y del antro para evaluar la presencia de Helicobacter pylori. Se requieren al menos 2 estudios negativos para descartar Helicobacter pylori (tinción Giemsa, serología, cultivo de biopsia, test del aire espirado). Además de la tinción convencional con hematoxilina-eosina se debe realizar inmunohistoquímica y PCR para detectar alteraciones genéticas.
En la estadificación es fundamental la determinación de LDH y β2-microglobulina, la realización de una tomografía axial de cuello, tórax abdomen y pelvis y la biopsia de médula ósea. Otros estudios opcionales son la ecoendoscopía para determinar la profundidad del tumor y el compromiso de ganglios perigástricos y una laringoscopía para evaluar el anillo de Waldeyer.
Según el INTERNATIONAL WORKSHOP STAGING SYSTEM para los LNH gastrointestinales existen 4 estadios. En el estadio I, el tumor sólo compromete la pared gástrica. En el estadio II compromete los ganglios perigástricos o intraabdominales. En el estadio III compromete órganos y tejidos adyacentes y en el estadio IV existe compromiso de ganglios supradiafragmáticos. En estadios avanzados compromete: SNC, hígado, pulmón, riñones, hueso, ovario.
La elección del tratamiento (erradicación del Helicobacter pylori, radioterapia, quimioterapia, cirugía) depende de la presencia de Helicobacter pylori, t (11;18), estadio y presencia de focos de alto grado.
Debido al decisivo papel que tiene el Helicobacter pylori, en los linfomas MALT de bajo grado en estadios iniciales (I-II) con Helicobacter pylori positivo se debe intentar tratamiento mediante la erradicación con antibióticos. El primer trabajo que demostró la eficacia del tratamiento de erradicación en este tipo de tumores fue publicado por Wotherspoon en1993. Posteriormente, numerosos estudios ratificaron estos resultados con tasas de remisión completa similares a la del trabajo pionero (70-80%). A los 2 meses, se debe comprobar la erradicación mediante el test del aire espirado y realizar un nuevo curso de antibióticos si continúa positivo. El seguimiento post-erradicación se realiza con endoscopía alta cada 3-6 meses durante 2 años y luego anualmente. Si al año de realizar la erradicación persiste el tumor, el paciente debe ser considerado “no respondedor” y se debe intentar con una segunda línea de tratamiento: radioterapia, quimioterapia o rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
Los factores predictivos de resistencia al tratamiento de erradicación son: t (11;18)(q21;q21), Helicobacter pylori cepa CagA, invasión más allá de la submucosa, compromiso ganglionar perigástrico y células CD10 y CD20 (+) >50%.
Menos del 10-15% de los linfomas gástricos tipo MALT son Helicobacter pylori negativos. Debido al escaso número de pacientes existen muy pocos datos publicados y el tratamiento de esta variedad de linfoma es tema de debate. Se puede realizar radioterapia, quimioterapia, rituximab e incluso tratamiento de erradicación con ATB. Este último debe ser individualizado y no se debe recomendar en todos los linfomas MALT Helicobacter pylori negativos. Se postula que los antibióticos, además de la actividad antibacteriana ya conocida, tendrían actividad antiproliferativa y/o contra la activación de linfocitos. La supresión de la expresión del receptor para IL-2, la inhibición de la producción de IL-8 por las células inflamatorias y la inhibición de la activación de los linfocitos T helper son sólo algunas de estas acciones. Por lo tanto, se ha sugerido que el uso prolongado de claritromicina podría ser efectivo para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal que están asociadas a la proliferación de linfocitos en ausencia de infección.
En estadios avanzados (III-IV) se debe realizar monoquimioterapia o poliquimioterapia. Dentro de los esquemas de monoquimioterapia se cuenta con ciclofosfamida, clorambucilo, cladribine u oxaliplatino. Los esquemas de poliquimioterapia son los clásicos CHOP, COP, CEOP o CNOP. Debido a su bajo perfil de toxicidad y selectividad los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab) son una excelente opción.
La radioterapia también es una alternativa potencialmente curativa ya que son tumores radiosensibles. Incluso la planificación bajo tomografía permite minimizar el daño de órganos contiguos.
La cirugía se asocia a una alta tasa de complicaciones (26%). Por lo tanto, se reserva para los linfomas complicados con perforación, obstrucción o hemorragia o ante la persistencia local de enfermedad.
En un estudio comparativo entre tratamiento quirúrgico y no quirúrgico con radioterapia y quimioterapia, no hubo diferencias en cuanto a sobrevida en ambos grupos (82 vs 84%, respectivamente) pero la cirugía se asoció a mayor morbilidad. Por lo tanto debe reservase para los tumores complicados.
El tratamiento indicado en los linfomas MALT de alto grado en estadios I y II es rituximab asociado a quimioterapia ± radioterapia. Se puede intentar erradicación si es Helicobacter pylori positivo pero la tasa de remisión con antibióticos es menor que en los de bajo grado (50-63%). En la enfermedad refractaria o en las recaídas se puede intentar quimioterapia a altas dosis con transplante autólogo de stem cells o cirugía. En los estadios III y IV, el tratamiento es similar al de los de bajo grado.

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